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　　一次用藥，一周藥效，它有望驅(qū)散抑郁癥的“烏云”

　　氯胺酮為什么行

　　如果說，抑郁癥是困擾著人心頭上的一朵“烏云”，那么氯胺酮就是有望驅(qū)散烏云的“曙光”。

　　之所以說是“曙光”，是因為氯胺酮在臨床上有兩大重要特性——“快速起效”與“超長待機(jī)”。它可在幾小時內(nèi)改善情緒，且藥效時長可達(dá)自身半衰期的近一百倍。

　　浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院胡海嵐教授團(tuán)隊在分子機(jī)制層面找到了其藥效“超長待機(jī)”的原因：氯胺酮分子通過“滯留”于大腦反獎賞中心——外側(cè)韁核神經(jīng)元上的谷氨酸受體，免于被快速代謝，從而持續(xù)阻斷外側(cè)韁核神經(jīng)元的簇狀放電，達(dá)到長效抗抑郁的效果。

　　這一重磅成果于近日刊登在國際頂級學(xué)術(shù)期刊《自然》上。

　　“超長待機(jī)”的氯胺酮

　　通常來說，藥物在體內(nèi)的半衰期越長，其藥效也越持久。比如，咖啡因在人體內(nèi)的半衰期為4~6小時，換句話說，4~6小時后人體內(nèi)咖啡因含量減少至原來的一半，當(dāng)我們喝下一杯咖啡，它的提神效果大約可持續(xù)半天，這與它的半衰期是匹配的。

　　但作為臨床上常用的麻醉劑，氯胺酮的藥力挑戰(zhàn)了科學(xué)家的常識：它的半衰期比咖啡因還短，大約為3小時，而其藥力可維持長達(dá)一周。在臨床上，患者并不需要頻繁用藥。多年來，科學(xué)家試圖從不同角度去理解它“超長待機(jī)”的原因。有一種代表性的觀點認(rèn)為，氯胺酮引起了神經(jīng)的重塑，促進(jìn)大腦產(chǎn)生更多新的突觸等。

　　2018年，胡海嵐團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，大腦中有一個“反獎賞中心”——外側(cè)韁核。它像是個悲觀主義的小團(tuán)體，總是看衰人生，“憂愁”“憤怒”“厭惡”“焦慮”等負(fù)面情緒輪流操控韁核神經(jīng)元的操作臺，抑制下游的獎賞中心釋放快樂激素，彼此進(jìn)行著一場拉鋸戰(zhàn)。

　　而在抑郁狀態(tài)下，大腦外側(cè)韁核有一種特殊的放電方式，簇狀放電。這就是負(fù)面情緒用以刺激神經(jīng)元的主要方法——因為正常情況下，大腦神經(jīng)元會通過單個放電，向下游傳遞信息。但如果放電模式變成高頻的簇狀放電，抑郁癥就會發(fā)生。

　　氯胺酮之所以能產(chǎn)生快速抗抑郁效果，正是因為它可以有效阻止這一腦區(qū)的簇狀放電，如同“終止符”，解除其對“獎賞中心”的抑制，迅速改善情緒。

　　這種快速抗抑郁的機(jī)理也可以用來解釋其長效機(jī)制嗎？5年前《自然》的審稿人曾經(jīng)追問過這個重要的問題，胡海嵐團(tuán)隊當(dāng)時回復(fù)：“這需要我們設(shè)計一系列新的實驗來探索?！比缃瘢瑘F(tuán)隊為這個問題帶來了一個嶄新的答案。

　　潛入“風(fēng)暴中心”

　　持續(xù)抗抑郁

　　起效快、藥力久，這讓科學(xué)家相信氯胺酮的作用位點更接近抑郁癥發(fā)病的“風(fēng)暴中心”。

　　胡海嵐團(tuán)隊通過追蹤氯胺酮的作用路徑發(fā)現(xiàn)了抗抑郁的作用靶點：位于外側(cè)韁核神經(jīng)元的谷氨酸受體。它是氯胺酮在外側(cè)韁核的“落腳點”，介導(dǎo)了神經(jīng)元的簇狀放電。

　　論文第一作者馬爽爽博士介紹，谷氨酸受體是一類離子通道蛋白，它們就像位于細(xì)胞膜上的一扇扇門，平時它們大門緊閉，只有當(dāng)來自上游神經(jīng)元的興奮信號——谷氨酸來“敲門”時，它才會有幾毫秒的開放時間。通道一開，大量鈣離子涌入細(xì)胞內(nèi)，引發(fā)外側(cè)韁核神經(jīng)元的簇狀放電，進(jìn)而導(dǎo)致抑郁樣行為。此時，氯胺酮能夠結(jié)合谷氨酸受體而抑制簇狀放電的發(fā)生。

　　當(dāng)團(tuán)隊在更長的時間尺度上觀察，他們發(fā)現(xiàn)了有趣的現(xiàn)象：即使在半衰期過去很久之后的24小時，即使環(huán)境中沒有了氯胺酮的蹤跡，仍能檢測到谷氨酸受體介導(dǎo)的簇狀放電受到了抑制——似乎有一批“隱身”的氯胺酮仍在“堅守”崗位。于是，研究人員大膽推測：這是氯胺酮把自己“藏”了起來。

　　當(dāng)氯胺酮被谷氨酸受體捕獲，它并不是進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)部，而是整個滯留在離子通道內(nèi)?！奥劝吠肿釉凇L(fēng)暴中心’找到了一個絕佳的‘落點’，它就像卡在通道里，一方面阻止了通道的打開，一方面也躲開了代謝酶的作用?！焙拐f。

　　“正是由于這種捕獲機(jī)制，為氯胺酮的抗抑郁作用贏得了超長的時間。”胡海嵐說。為了全面驗證氯胺酮與谷氨酸受體的獨(dú)特作用方式，研究人員在腦片上洗脫細(xì)胞外的氯胺酮后再次激活了外側(cè)韁核的神經(jīng)元，這時候原本嵌入在谷氨酸受體內(nèi)部的氯胺酮就會“脫落”下來，它對簇狀放電的抑制作用也就此中止。

　　從氯胺酮長效抗抑郁的宏觀行為表現(xiàn)，到神經(jīng)元的簇狀放電與抑制，再到分子間的結(jié)合與解離，研究團(tuán)隊層層深入，最終將核心機(jī)制鎖定在了兩個分子——氯胺酮與谷氨酸受體分子之間的互作機(jī)制上。“快速抗抑郁與長效抗抑郁共享了一套生物物理學(xué)機(jī)制，即氯胺酮與谷氨酸受體的結(jié)合，而后者更依賴于氯胺酮對受體的獨(dú)特的阻斷方式?！焙拐f。

　　利用動態(tài)平衡

　　優(yōu)化用藥策略

　　如果把大腦看做是雞尾酒，五花八門的情緒摻雜其中。傳統(tǒng)的抗抑郁藥物的設(shè)計理念是“缺啥補(bǔ)啥”，從提高“獎賞中心”的活躍度入手。人出現(xiàn)負(fù)面情緒，就是某一成分的比例失調(diào)了，所以要通過提高影響活力的全腦單胺類遞質(zhì)的濃度，比如讓人快樂的多巴胺來治療抑郁癥。

　　但是這類傳統(tǒng)藥物僅對三分之一的抑郁癥患者有效，且起效時間緩慢，需要6-8周才能發(fā)揮作用，而且要每天吃2次藥才能維持藥效。

　　氯胺酮抗抑郁的發(fā)現(xiàn)為抑郁癥治療帶來了新的曙光。胡海嵐將氯胺酮的長效抗抑郁機(jī)制提煉為一個動態(tài)平衡過程：在抑郁狀態(tài)下，大腦的“反獎賞中心”外側(cè)韁核神經(jīng)元持續(xù)激活，作為“門”的谷氨酸受體也會處于持續(xù)打開的狀態(tài)。此時，如果環(huán)境中氯胺酮的濃度高于一定濃度(兩者的解離常數(shù))，它們傾向于結(jié)合；當(dāng)環(huán)境中氯胺酮濃度低于該濃度，兩者就傾向于解離。通過巧妙地利用這樣一個物理化學(xué)上的簡單原理，團(tuán)隊得以延長氯胺酮的作用時間。

　　基于對氯胺酮與谷氨酸受體特殊作用模式和動態(tài)平衡過程的理解，胡海嵐團(tuán)隊對臨床用藥提供了至少三點啟發(fā)：

　　第一，使用氯胺酮藥物后，應(yīng)盡量保持情緒穩(wěn)定，少受負(fù)面刺激，這是為了防止外側(cè)韁核的神經(jīng)元再次激活而導(dǎo)致氯胺酮的“脫落”；

　　第二，氯胺酮的給藥時間建議選取在患者急性發(fā)作期，因為在負(fù)面情緒狀態(tài)下外側(cè)韁核的活動性更高，導(dǎo)致更多的谷氨酸受體打開并“捕獲”氯胺酮，也許會獲得更為持久的療效；

　　第三，在本來就需要腦部手術(shù)的病人中，可嘗試通過局部給藥的方式，將氯胺酮以更高濃度直接局部導(dǎo)入到外側(cè)韁核，這不但能降低其在外周器官或其他腦區(qū)引起的副作用，而且也有可能獲得更為持久的抗抑郁效果。

　　當(dāng)然，這些還有待臨床試驗的驗證。

　　2018年，胡海嵐團(tuán)隊曾揭示阻斷星形膠質(zhì)細(xì)胞中的Kir4.1鉀離子通道，或在全身或者外側(cè)韁核內(nèi)局部阻斷T型鈣通道同樣可能成為抗抑郁的良方。

　　當(dāng)抑郁癥患者身處烏云之下，鎖住心門，也許胡海嵐團(tuán)隊的研究正是一把鑰匙。雖然獲得這把鑰匙的時間還漫長，但無論對科學(xué)家、還是對患者來說，終歸是踏實走上了通向希望的路。(通訊員 周煒 本報記者 何冬健)

　　來源：浙江日報